DOI:

https://doi.org/10.14483/23448350.4568

Publicado:

2013-06-15

Número:

Vol. 17 Núm. 1 (2013): enero - junio

Sección:

Ciencia e ingeniería

Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida

Autores/as

  • Luis Carlos García Sánchez Universidad Distrital Francisco José de Caldas
  • Julie Gesselle Benavides Melo Pontificia Universidad Católica de Chile
  • Fabio Mayorga fabio.mayorga@uptc.edu.co

Palabras clave:

química teórica, endocannabinoides, anandamida. (es).

Biografía del autor/a

Luis Carlos García Sánchez, Universidad Distrital Francisco José de Caldas

Profesor del Proyecto Curricular de Licenciatura en Química, coordinador de Laboratorio, Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Bogotá - Colombia. Contacto: lcgarcia@udistrital.edu.co

Julie Gesselle Benavides Melo, Pontificia Universidad Católica de Chile

Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile - Chile. Contacto: juliebenavidesm@gmail.com

Fabio Mayorga, fabio.mayorga@uptc.edu.co

Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja - Colombia. Contacto: fabio.mayorga@uptc.edu.co

Referencias

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Cómo citar

APA

García Sánchez, L. C., Benavides Melo, J. G., & Mayorga, F. (2013). Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida. Revista Científica, 17(1), 94–103. https://doi.org/10.14483/23448350.4568

ACM

[1]
García Sánchez, L.C., Benavides Melo, J.G. y Mayorga, F. 2013. Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida. Revista Científica. 17, 1 (jun. 2013), 94–103. DOI:https://doi.org/10.14483/23448350.4568.

ACS

(1)
García Sánchez, L. C.; Benavides Melo, J. G.; Mayorga, F. Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida. Rev. Cient. 2013, 17, 94-103.

ABNT

GARCÍA SÁNCHEZ, L. C.; BENAVIDES MELO, J. G.; MAYORGA, F. Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida. Revista Científica, [S. l.], v. 17, n. 1, p. 94–103, 2013. DOI: 10.14483/23448350.4568. Disponível em: https://revistas.udistrital.edu.co/index.php/revcie/article/view/4568. Acesso em: 8 dic. 2021.

Chicago

García Sánchez, Luis Carlos, Julie Gesselle Benavides Melo, y Fabio Mayorga. 2013. «Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida». Revista Científica 17 (1):94-103. https://doi.org/10.14483/23448350.4568.

Harvard

García Sánchez, L. C., Benavides Melo, J. G. y Mayorga, F. (2013) «Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida», Revista Científica, 17(1), pp. 94–103. doi: 10.14483/23448350.4568.

IEEE

[1]
L. C. García Sánchez, J. G. Benavides Melo, y F. Mayorga, «Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida», Rev. Cient., vol. 17, n.º 1, pp. 94–103, jun. 2013.

MLA

García Sánchez, L. C., J. G. Benavides Melo, y F. Mayorga. «Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida». Revista Científica, vol. 17, n.º 1, junio de 2013, pp. 94-103, doi:10.14483/23448350.4568.

Turabian

García Sánchez, Luis Carlos, Julie Gesselle Benavides Melo, y Fabio Mayorga. «Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida». Revista Científica 17, no. 1 (junio 15, 2013): 94–103. Accedido diciembre 8, 2021. https://revistas.udistrital.edu.co/index.php/revcie/article/view/4568.

Vancouver

1.
García Sánchez LC, Benavides Melo JG, Mayorga F. Estudio teórico de endocanabinoides análogos a anandamida. Rev. Cient. [Internet]. 15 de junio de 2013 [citado 8 de diciembre de 2021];17(1):94-103. Disponible en: https://revistas.udistrital.edu.co/index.php/revcie/article/view/4568

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Estudio terico de endocanabinoides anlogos a anandamida1

Theoretical study analog a endocannabinoids anandamide

Estudo terico anlogo a anandamida endocanabinides


Luis Carlos Garca Snchez2

Julie Gesselle Benavides Melo3

Fabio Mayorga4

1Artculo de Investigacin financiado por el Centro de Investigaciones y Desarrollo Cientfico de la Universidad Distrital Francisco Jos de Caldas.

2Profesor del Proyecto Curricular de Licenciatura en Qumica, coordinador de Laboratorio, Universidad Distrital Francisco Jos de Caldas. Bogot - Colombia. Contacto: lcgarcia@udistrital.edu.co

3Pontificia Universidad Catlica de Chile. Santiago de Chile - Chile. Contacto: juliebenavidesm@gmail.com

4Universidad Pedaggica y Tecnolgica de Colombia, Tunja - Colombia. Contacto: fabio.mayorga@uptc.edu.co

Fecha de recepción: octubre de 2012 Fecha de aceptación: diciembre de 2012


Resumen

A partir de mtodos computacionales, se estudi un total de 90 reacciones diseadas por el grupo de investigacin de farmoqumica de la UPTC cuya finalidad es la sntesis y determinacin de posible actividad farmacolgica de derivados de la anandamida en la enfermedad de Parkinson. Se proponen dos tipos de reaccin. En el primero se parte del cido araquidnico y se pretende sustituir el grupo hidroxilo por diferentes especies (14 en total). En el segundo se parte de una estructura de ariletanolamina en la que se realizan sustituciones de posicin y grupo funcional (16entotal). Cada una de las reacciones se realiza bajo la influencia de diferentes medios como cloruro de tionilo -SOCl2-, NN-diciclohexilcarboiimida -DCC- y acetonitrilo -CH3CN-. Para determinar cul de los caminos de reaccin propuestos brinda las mejores condiciones en cuanto a favorabilidad, tiempo y rendimiento, se realizaron clculos AB-Initio y DFT (Density Functional Theory) empleando la base 3-21G. Los resultados obtenidos permiten afirmar que 16 de las reacciones estudiadas son las ms viables y que los clculos realizados por metodologa DFT son los que presentan mayor correlacin entre lo terico y lo experimental.

Palabras clave:qumica terica, endocannabinoides, anandamida.


Abstract

From computational methods, we studied a total of 90 reactions designed by the research group of AAUCTU pharmochemical aimed at determining the possible synthesis and pharmacological activity of anandamide derivatives in Parkinsons disease. We propose two types of reaction. In the first, part of arachidonic acid and is intended to replace the hydroxyl group by different species (14 in total). In the second part of an arylethanolamine structure in which substitutions are made position and functional group (16 in total). Each of the reactions is carried out under the influence of different media such as thionyl chloride, SOCl2-, NN-Diciclohexilcarboiimida-DCC-and-CH3CN-Acetonitrile. To determine which of the proposed reaction pathways, provides the best conditions in terms of favorability, time and performance calculations were made AB-Initio and DFT (Density functional theory), using the 3-21G basis. The results confirm that 16 of the studied reactions are the most viable and calculations by DFT methodology are those with higher correlation between the theoretical and the experimental.

keywords:theoretical chemistry, endocannabinoids, anandamide.


Resumo

A partir de mtodos computacionais, estudamos um total de 90 reações projetados pelo grupo de pesquisa de AAUCTU farmoqumica objetivo determinar a possvel sntese e atividade farmacolgica de derivados anandamida na doença de Parkinson. Propomos dois tipos de reação. Na primeira, parte do cido araquidnico e destina-se a substituir o grupo hidroxilo por diferentes espcies (14 no total). Na segunda parte de uma estrutura de ariletanolamina, em que as substituições são feitas posição e grupo funcional (16 no total). Cada uma das reacções levada a cabo sob a influncia de diferentes meios, tais como cloreto de tionilo, SOCI2-, NN-Diciclohexilcarboiimida-DCC-e-CH 3 CN-acetonitrilo. Para determinar quais das vias de reacção propostas, proporciona as melhores condições em termos de favorecimento, clculos de tempo e de desempenho foram realizadas Ab initio e DFT (teoria funcional da densidade), utilizando a base de 3-21G. Os resultados confirmam que 16 das reações estudadas são a mais vivel e clculos da metodologia DFT são aqueles com maior correlação entre o terico eo experimental.

palavra-chave:qumica terica, endocanabinides, anandamida.


Introduccin

La planta Cannabis sativa ha sido cultivada debido a sus presuntas propiedades medicinales y psicoactivas. El ?9-THC (tetrahidrocannabinol) es conocido como su constituyente principal y en los humanos este sera el responsable de inducir cambios en el comportamiento, la percepcin del tiempo, sonido, color y sabor; adems provoca efectos en sitios con actividad motora y control de la postura que probablemente residen en el ganglio basal y el cerebelo, reas que se encuentran densamente pobladas con sitios ligados a cannabinoides.

La marihuana en el campo mdico ha sido utilizada debido sus propiedades como relajante muscular, analgsico, antiinflamatorio, antiespasmdico, ansioltico, broncodilatador, reductor de presin intraocular, anticonvulsivante e incluso ha sido utilizada por pacientes con cncer como antiemtico despus de sus tratamientos de quimioterapia.

En la actualidad sigue siendo empleada en el tratamiento de diversas enfermedades, tales como glaucoma, asma, cncer, migraa, insomnio, nuseas, esclerosis múltiple, molestias ocasionadas por neuropatas perifricas, entre otros padecimientos neuromusculares. Y se ha demostrado que su accin benfica tiene origen en la presencia de ?9-THC, razn por la cual se ha dado origen a ciertos derivados de carcter sinttico.

Por las razones mencionadas anteriormente se increment el inters de la comunidad cientfica por el estudio de esta especie, sus principales constituyentes, sus caractersticas y su mecanismo de accin. Esto permiti el descubrimiento de la anandamida. Inicialmente, el qumico israel Raphael Mechoulam consigui aislar el principio activo de la planta Cannabis sativa, es decir, eltetrahidrocannabinolo?9-THC; adems, logr explicar sus mecanismos de accin. En 1988 fueron descubiertos los receptores especficos para el THC por William Devane y colaboradores y en 1990 Lisa Matsuda y sus colaboradores clonaron estos receptores para ser estudiados. ElTHC no fue encontrado naturalmente en humanos pero la resistencia de un receptor especfico para el mismo hizo pensar que este era una imitacin de un ligando natural molecular.

Mechoulam, en 1992, logr identificar una sustancia en el cerebro que actu sobre el receptor de los cannabinoides. Se trataba de un cido graso polinsaturado con un enlace qumico del tipo amida al que denomin anandamida. Esta es una sustancia producida y empleada por el cerebro que cuenta con un perfil farmacolgico similar al que induce ?9-THC, es decir, produce alteraciones en la consolidacin de la memoria, hipomotilidad, nocicepcin, hipotermia, entre otras. Razn por la cual se le denomin endocannabinoide.

La anandamida es qumicamente conocida como araquidonil etanolamida. Se trata de un compuesto endgeno humano derivado del cido araquidnico, que cuenta con actividad cannabinoide. Su accin es mediada por receptores cannabinoides CB1 (localizados principalmente en el sistema nervioso central) y CB2 (en el perifrico) que se encuentran acoplados a protenas G. Es un compuesto lbil, liposoluble, estable a -20Cen solucin con etanol; fue aislado y purificado por tcnicas cromatogrficas y espectroscpicas. Se ha demostrado la importancia que tiene dicho compuesto en el desarrollo humano, porque participa en el control del movimiento, memoria, emociones, regulacin del sueo, temperatura corporal, modulacin del dolor, respuesta de coagulacin y respuesta inmune. Se conoce tambin que la anandamida produce los mismos efectos que los cannabinoides de origen vegetal: activa funciones cerebrales ligadas a la percepcin, el aprendizaje, la memoria, el estado de nimo, el movimiento, la secrecin de hormonas, etc. Se piensa que la anandamida interviene en la formacin de la memoria a corto plazo, ya que en la regin cerebral del hipocampo hay una gran proporcin de receptores cannabinoides.

Pero lo que ha despertado nuestro inters principal es que se ha descubierto que puede inhibir la liberacin de dopamina estriatal, lo que ha conducido a pensar que el bloqueo de los receptores cannabinoide CB1 permitira proteger la adecuada liberacin de dopamina estriatal, o al menos dificultar la gran cada de dicho neurotransmisor a los bajos niveles tpicos en la enfermedad de Parkinson y ello podra colaborar en el tratamiento paliativo de dicha patologa.

Con base en los antecedentes mencionados sobre la influencia que tiene la marihuana endgena en la regulacin y liberacin de dopamina, adems de las investigaciones desarrolladas por Piomelli y colaboradores (Neurosciences Institute of San Diego) en las que se concluye que la degradacin de la anandamida puede ser inhibida por componentes del tipo N-aciletanolaminas contenidos en el chocolate. Se disearon 90 reacciones para ser estudiadas tericamente con el objetivo de depurar este número y considerar cules de ellas seran las ms viables. Posteriormente sern sintetizadas y ensayadas farmacolgicamente aquellas que hayan salido favorecidas por el estudio terico. Dentro de las reacciones propuestas se encuentran derivados de la anandamida (tambin una N-aciletanolamina) con alguna caracterstica que les confiere la posibilidad de ejercer como antagonistas competitivos de los receptores CB1.

El estudio terico fue desarrollado mediante la implementacin del paquete computacional Gaussian comparando clculos AB-Initio vs. DFT (Density Functional Theory) con una base 3-21 G.

Seccin experimental

Las reacciones propuestas involucran compuestos que estn organizados en dos grupos principales. El grupo A contiene derivados de cido araquidnico (ver reaccin general I) y el grupo B derivados de ariletanolaminas (ver reaccin general II). Se optimiza la totalidad de molculas propuestas, con el fin de obtener la estructura de mnima energa.

Estructura que fue confirmada al observar las frecuencias de las mismas, por lo que se puede afirmar que en ninguno de los casos se trabaj con un estado de transicin. Para todos los clculos se utiliz la base 3-21G tanto en metodologa AB-Initio como en DFT y en esta última se trabaj bajo el mtodo de clculo B3LYP.

Fue optimizada la totalidad de molculas propuestas, con el fin de obtener la estructura de mnima energa. Las estructuras fueron confirmadas al observar frecuencias positivas de las mismas, por lo que se puede afirmar que en ninguno de los casos se trabaj con un estado de transicin. Para todos los clculos se utiliz la base 3-21G tanto en metodologa AB-Initio como en DFT y en esta última se trabaj bajo el mtodo de clculo B3LYP. Los parmetros de reactividad fueron realizados por anlisis poblacional, comparando cargas de Mulliken y energas de orbitales de frontera propios para cada reaccin.

Resultados y discusin

Inicialmente se parametriza el trabajo empleando las reacciones del artculo Head Group Analogs of Arachidonylethanolamide, the Endogenous Cannabinoid Ligand, debido a que los reactivos involucrados en este son muy similares en cuanto a su estructura y comportamiento con relacin a los compuestos propuestos. En esta parte de la investigacin se procede a tomar las doce reacciones provenientes del artculo mencionado (ver uno de los ejemplos en la figura 3) y se dibuja cada una de las especies en diferentes paquetes computacionales (Hyperchem, WinMopac y ChemSketch).

Se realizan clculos bajo diversas metodologas (semiempricos, Ab-Initio, hbridas) y, finalmente, se comparan los resultados obtenidos con los datos experimentales, evidenciando que los clculos Ab-Initio y DFT son los ms consistentes puesto que se correlacionan mucho mejor con los resultados experimentales y cuentan con mayor regularidad que los clculos semiempricos, aunque estos últimos tengan un menor costo computacional. Despus de la parametrizacin se procede con el anlisis de las reacciones propuestas. Y para el anlisis poblacional se propone el siguiente procedimiento:

    1. Elaborar un posible mecanismo de reaccin.
    2. Proceder con la eleccin de los tomos que se consideren como centros de reactividad, basndose en la propuesta de mecanismo ya elaborada.
    3. Establecer el orbital del cual se extraer la informacin (HOMO cuando se trata del tomo que est dispuesto a ceder electrones y LUMO cuando sea el que va a recibirlos).
    4. Por último, tomar los valores elegidos y compararlos entre s para llegar a predecir la ocurrencia de reaccin.

La metodologa propuesta fue empleada en cada una de las reacciones. Los datos recopilados confirman la posibilidad de lograr que la mayor parte de las reacciones transcurra con xito, debido a que los valores reportados muestran congruencia entre los orbitales dispuestos a ceder carga y los encargados de recibirla (ver ejemplo en figura 6). Las reacciones 2, 7, 11, 12, 13 y 14 para derivados de cido araquidnico presentan magnitudes altas encada uno de los orbitales evaluados; mientras que en las reacciones con ariletanolaminas este mismo comportamiento sucede en las reacciones 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 13, 14, 15 y 16, por lo que se recomienda que estas sean privilegiadas durante la fase experimental de la investigacin, pues seran las que transcurran con mayor eficiencia y alto rendimiento.

Los clculos para las reacciones 3, 5 y 9 de derivados de cido araquidnico y 8, 9 y 10 en ariletanolaminas arrojaron valores bastante pequeos para los tomos de inters, as como magnitudes elevadas en otros lugares de la molcula. Razn por la cual se puede pensar que sera difcil que la reaccin siga el curso esperado. Es probable que el ataque no surta efecto o que lo haga con influencia de otro tomo que se comporte como centro de reaccin.

Aunque se observa que la mayora de posibilidades son efectivas, parece ser que el camino de reaccin se ve favorecido cuando se utiliza SOCl2 y DCC como medio. Por ejemplo, los datos encontrados en la optimizacin del cloruro de tionilo muestran la tendencia de cada uno de los tomos a separarse de la molcula en cuanto la energa del sistema se estabiliza, por lo que habra un incremento en la posibilidad de interaccin que pueda tener esta especie con otras molculas (ver figura 7).

Hasta este punto se evidencian resultados bastante interesantes que permiten tener claridad con respecto al trabajo en general; sin embargo, se hace uso de una nueva herramienta para confirmar los datos obtenidos por medio del anlisis poblacional y el anlisis de orbitales de frontera. Para esto se implementa el paquete computacional WinMopac, empleando mtodo semiemprico y tipo de clculo AM1 con el objetivo de obtener datos termodinmicos para cada una de las molculas. Los resultados son utilizados en la construccin de una grfica de energa que permita seguir el curso de reaccin de los sistemas, correlacionando la energa de formacin de reactivos, intermediarios y productos, adems de la influencia que pueda tener el medio empleado en la misma.

Finalmente, se procede con el anlisis del comportamiento propio del sistema y su comparacin con las dems reacciones para confirmar o rechazar el camino propuesto.

Es conocido que este tipo de mtodos (semiempricos) no puede arrojar unos valores confiables en lo que corresponde a valores de optimizacin, anlisis poblacional y Eigenvalues; pero la teora asegura que en lo que tiene que ver con variables termodinmicas, en especial la energa de activacin, el margen de error es bajo y el ahorro de tiempo dispuesto para el clculo se reduce considerablemente.

En los valores utilizados para la construccin de las grficas (ver figuras 7 y 8) se tuvo en cuenta la influencia del reactivo que cumple el papel de activante de la molcula inicial, para conocer el papel que este pueda llegar a desempear en el desarrollo de la reaccin.

En la grfica 8 se observa que algunas de las reacciones requieren menor energa, as que ellas sern las que tengan mayores posibilidades de suceder (ver grfica 9). El procedimiento se aplic para la totalidad de las reacciones diseadas y se observ congruencia con respecto a los datos obtenidos por medio del anlisis poblacional y de orbitales de frontera. Teniendo en cuenta los mnimos de energa se propone privilegiar las reacciones con valores finales bajos y que adems muestren cada energtica en la parte final de la grfica o, dicho de otra manera, las reacciones en las que la energa de los productos es menor que la de los sustituyentes.

Quienes cumplen con estos parmetros, en el caso de los derivados de cido araquidnico, seran las reacciones 2, 11, 12, 13 y 14. En cuanto a las reacciones con ariletanolaminas, se muestra disparidad en cuanto a las reacciones 8 y 9 puesto que en el anlisis poblacional y de orbitales se dice que las magnitudes arrojadas no muestran xito en la ocurrencia de reaccin, pero, en la parte de las grficas, estas quedan situadas dentro de la regin de ms baja energa. Se recomienda en este caso elaborar las grficas de barreras de activacin para que con ello se logre comprender este caso y privilegiar las reacciones 5, 6 y 7 en el momento de la sntesis.

Conclusiones

  • A partir de la implementacin de tcnicas computacionales, es posible estudiar un sistema en particular y actuar de forma adecuada con el mismo, en la prediccin de reacciones propuestas o ajustando el proceso que se viene dando para lograr mejores resultados.
  • Se comprueba que la mayor parte de reacciones propuestas para anlogos de cido araquidnico y ariletanolamidas cuentan con altas probabilidades de tener xito en la sntesis experimental. Se recomienda dar prioridad a las reacciones 2, 7, 11, 12, 13 y 14 de derivados de la anandamida y 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 13, 14, 15 y 16 de ariletanolamidas, por la magnitud y concordancia entre los clculos efectuados.
  • Los resultados muestran que se hace absolutamente necesario tener las molculas de partida activadas, para conseguir un curso de reaccin mejor; al parecer el medio que influye de mejor manera en esta parte de los procedimientos sera el de NN-diciclohexilcarboiimida (DCC), pues la cantidad de energa que se requiere para cada una de las reacciones es menor que la que se necesita con otros medios.
  • Las reacciones que no registraron valores altos tienen algunas posibilidades de generar los compuestos esperados, pero puede ser que consigan mejores resultados si se someten a condiciones diferentes en cuanto a presin, temperatura y cantidad de reactivo.
  • Las grficas de correlacin energtica solamente sirven para comprender parcialmente cada una de las reacciones. Se recomienda que para efectos de conocer de mejor manera el comportamiento de cada una de ellas se construya un perfil energtico, en el que se muestren las barreras de activacin que necesita para superar cada camino propuesto.
  • La base matemtica con la que se trabaj fue la 3-21G, tanto en metodologa Ab-Initio como en Funcionales de Densidad, debido a que era la base que presentaba mejor comportamiento con los recursos que se tenan; sin embargo, si se requiere hacer un clculo ms preciso se recomienda subir un nivel de base o adicionar funcionales difusas al clculo.
  • Es necesario que el proyecto curricular de Licenciatura en Qumica de la Universidad Distrital Francisco Jos de Caldas fortalezca el espacio acadmico de Qumica Terica y Qumica Cuntica, elevando as el nivel disciplinar a estndares internacionales.

Referencias

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